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脑肠菌轴及相关新宝

发布时间:2021-04-23 17:25:02 | 来源:【gg研发团队 2021-4-23】
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人体肠道内的菌群参与了许多生理功能的维持和新宝的发生。作为大脑和胃肠功能互相调节的重要桥梁,脑-肠轴功能的正常发挥是肠道菌群维持稳定的条件。脑-肠轴紊乱可激活肠黏膜免疫,对肠道菌群产生影响,使菌群结构发生改变。反之,肠道菌群结构改变亦会影响神经系统发育,导致脑-肠轴功能紊乱,其中迷走神经和血清代谢物质在脑-肠功能的调节中发挥重要作用。

焦虑、抑郁、肥胖、自闭症、胃肠运动障碍、功能性便秘、肠易激综合征、炎性肠道新宝、肝性脑病糖尿病、帕金森病、阿兹海默病、多发性硬化病等许多新宝都被发现与肠道菌群异常有关。近年来许多研究表明,脑-肠之间存在着一个复杂的神经-内分泌互通渠道。脑-肠轴是胃肠道功能与中枢神经系统相互作用的双向调节轴。其中,神经-内分泌-免疫网络是其重要的连接方式。

随着神经胃肠病学的不断发展,肠脑的概念和研究也越来越深入。在胚胎发育的过程中,颅脑与肠脑都发源于早期胚胎的神经嵴。随着胚胎发育,一部分进入中枢神经系统,另一部分变成肠神经系统。两个系统通过迷走神经相连。肠脑位于食管、胃脏、小肠与结肠内层组织的鞘中,含有神经新宝、神经传递质、gg质和复杂的环行线路。长期以来,肠道被误以为仅能控制消化和蠕动,但殊不知肠道拥有比脊柱或中枢神经系统更多的神经元,肠神经系统通过迷走神经直连颅脑,肠脑负责向颅脑递送全身所需95%的五羟色胺和50%的多巴胺。很多行为表现并不一定是来自于颅脑的意愿,而可能取决于我们的肠神经系统和肠道微生物。因此,研究肠道菌群与脑-肠轴功能相互作用影响,对于认识并干预相关新宝的发生和发展具有重要意义。

一、肠道菌群

微生物几乎可以在任何环境中发现。生活在人类身上的微生物以肠道生微态系统中发现的微生物最多。成年人肠道微生物组由比人类宿主有更多的基因组成,通常跨越整个分类树的60多个属。肠道微生物中以细菌的数量最多。肠道不同部位细菌的种类和数量不同。生活在肠道不同部位的细菌组成随年龄、体重、地理位置和饮食习惯而变化。

肠道中聚集着大量的肠道菌群,成年人体内约有100万亿个细菌,其中80%存在于肠道。肠道菌群是肠道功能的重要组成部分,肠道细菌具有维持宿主肠道微生态平衡、调节肠道动力、提高免疫功能、影响营养物质的吸收等多种重要的生理功能,并通过抑制病原体生长、产生益代谢产物、分泌毒素等影响人体健康。

正常的肠道菌群主要由厌氧菌组成,其数量是需氧菌和兼性厌氧菌总数的100~1000倍。目前,已经发现胃肠道至少包括9个细菌门,而肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭杆菌门、变形菌门和Verrucomicrobia菌门6个门的细菌组成。其中98%的菌群可归于厚壁菌门(64%)、拟杆菌门(23%)、变形菌门(18%)和放线菌门(3%)4个细菌门。

越来越多的证据表明,肠道微生物几乎作为一个额外的器官积极参与塑造和维持人体的生理活动。肠道微生物群的组成与许多健康益处相关,包括维持肠道匀浆状态、抵御病原体和适当的免疫反应。人体肠道微生物群通常是稳定的,并对短暂的干扰具有抵抗力。然而,肠道的微生物组成或活性可由多种因素改变,包括激素变化等内部因素,或饮食、抗生素和压力等外部因素。当肠道菌群平衡时,人体可保持健康状态;但当在某些因素的刺激下,宿主与肠道菌群的平衡状态被打破,导致肠道菌群失调而引发新宝。

许多胃肠道新宝,如肠易激综合征和炎症性肠病等,与这种微生物种群的不平衡有关。此外,微生物群多样性和组成的差异与肠外新宝有关,范围从肥胖、哮喘到各种脑部新宝。肠道微生物群有助于分解食物,并在分解过程中产生可直接影响宿主新宝生理学的代谢物,包括脑新宝。此外,对病原菌的免疫反应产生新宝因子和淋巴因子,可影响大脑生理学。由于神经系统是宿主功能的主要调节器,这使得微生物能够影响广泛的复杂生理过程。提高对细菌分子如何作用于神经系统的机制的理解,可以改进娱乐行为和神经新宝的方法。

最新的研究还提供了关于肠道微生群影响大脑功能和行为的有力证据,证实了肠道微生物群功能失调与行为及神经生理功能障碍相关。此外,肠道微生群在维持免疫和代谢平衡中发挥重要作用,功能失调的肠道微生物会导致炎症,其炎性介质从外周到达中枢的途径可通过迷走神经,亦可从周围器官直接通过血脑屏障。肠道屏障失衡可诱发免疫紊乱。

肠道微生物通过神经、免疫和内分泌途径与中枢神经系统沟通交流,从而影响大脑功能和行为。无菌动物模型、病原体感染、益生菌干预或抗生素处理的动物研究表明,肠道菌群在调节焦虑、情绪、认知和疼痛等方面发挥重要作用。因此,调节肠道菌群已经成为预防和娱乐错综复杂的中枢神经系统新宝的新兴策略,而且表现出巨大的潜力。

二、脑-肠轴

“脑-肠轴”被称作是人类的“第二大脑”,是中枢神经系统与胃肠道之间通过神经、内分泌、免疫等多个方面进行双向调节的信号传导通路。对胃肠道的调控主要通过中枢神经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)、肠道内神经系统(ENS)的相互作用来实现。中枢神经、自主神经和肠神经能调控神经和内分泌新宝,分泌激素和神经递质等脑肠肽,兴奋或抑制胃肠靶新宝或效应新宝,引起胃肠平滑肌运动;下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴也对胃肠功能进行调节,形成上下双向调节环路。

脑肠肽是由CNS、ENS和胃肠道内分泌新宝所分泌的一类小分子多肽物质,是脑-肠轴各通路作用的物质基础,同时也是脑-肠轴的重要作用靶点,因此对胃肠功能的调节极为关键。脑肠肽既存在于胃肠道,也存在于脑组织中,同时具有神经递质和神经激素两种作用,是脑-肠轴双向调节的媒介,对胃肠运动起着关键作用。脑肠肽种类繁多,兴奋性脑肠肽主要包括胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)Ghrelin等,其主要作用是促进胃肠动力学;抑制性脑肠肽主要包括新宝活性肠肽(VIP)、生长抑素(SS)等,其主要作用是抑制胃排空和肠道内容物的转运;其他脑肠肽还包括P物质(SP)5-羟色胺(5-HT)、一氧化氮(NO)等,都与胃肠运动存在密切联系。

三、脑肠菌轴

-肠轴的概念起源于胃肠道的内分泌学领域和消化性的激素调节发现。从那时起,脑-肠轴已被证实可以维持胃肠功能、食欲、体重调节等几个系统的动态平衡。传统的脑-肠轴概念不能完全概括胃肠道健康维持或病理作用机制。最早发现肠道微生物对大脑功能起作用的是泻药和口服抗生素对肝性脑病新宝的有益作用。肠道微生物作为脑-肠轴中一个相对较新的参与者,考虑其作为该系统中重要的调节器之一是合乎逻辑的。

胃肠道腺体、免疫新宝在以上神经调节作用下分泌胃肠激素、新宝因子,改变肠道环境,致使肠道菌群组成及功能发生变化。肠道菌群的变化反过来可通过神经途径(神经递质)、免疫途径(新宝因子)和神经内分泌途径(激素)等多种方式影响神经系统和胃肠功能的改变,所以肠道菌群与传统的脑-肠轴发生复杂的交互调控关系,即产生“脑肠菌轴”(BGMA)概念。脑肠菌轴由脑-肠轴、相关内分泌和免疫系统、肠道菌群构成,各成分相互作用,构成复杂的反馈性网络,整合与协同胃肠道生理功能与病理过程。

正常菌群保护机体免受有害微生物的渗透,在肠壁完整性、先天免疫、胰岛素敏感性、新陈代谢等方面有许多功能,而且它与大脑功能也有交互作用。人们已经认识到肠道微生物群对大脑有直接影响,大脑也会影响微生物群。这个双向的脑-肠轴由微生物群、免疫系统和神经内分泌系统以及自主神经系统和中枢神经系统组成。肠道是人体内神经元数量最多的部位,仅次于大脑,因此也将其称为肠脑或腹脑。随着研究的不断深入,肠道菌群通过脑-肠轴与大脑进行沟通已经变得很清楚。

四、脑-肠菌轴之间的信号传导及相互作用

肠道微菌群通过神经、免疫和内分泌途径与中枢神经系统沟通交流,从而影响大脑功能和行为。无菌动物模型、病原体感染、益生菌干预或抗生素处理的动物研究表明,肠道菌群在调节焦虑、情绪、认知和疼痛方面发挥重要作用。因此,调节肠道菌群已经成为预防和娱乐错综复杂的中枢神经系统新宝的新兴策略,而且表现出巨大的潜力。

大脑和肠道之间有三个主要的沟通渠道:神经系统、免疫系统和内分泌系统。循环系统和淋巴系统也起辅助作用。每个系统的沟通交流方式各不相同,它们都拥有自己独特信号传导途径和独特的传导介质;但互相之间也需要相互协调,因此它们也拥有一些共同的信号分子。

为了使肠脑与大脑之间的信号传导保持顺畅,神经系统、免疫和内分泌系统系统三个主要的沟通交流系统拥有各自的主要任务以及不同的信号传导途径和不同的信号传导介质。

主要传导途径

1、神经系统

神经系统负责向大脑传递信息。它使用一种称为神经递质的化学物质进行交流。它的沟通风格为快速而且点对点,但是短效。

神经系统有两个主要部分:由脑和脊髓组成的中枢神经系统以及外周神经系统。

外周神经系统可以分为躯体神经、交感神经、副交感神经和肠道神经等部分。为了维持脑-肠健康,外周神经系统的所有部分都必须协同、有效、平衡地运行,彼此之间互相沟通并与中枢神经系统进行交流。

(1)躯体神经系统

躯体神经系统影响人体的行为动作,在脑-肠信号传导及对肠道菌群的控制中起着重要作用;

(2)交感神经系统

交感神经系统被俗称为“战斗或逃跑”系统。当压力超过阈值,迫使我们的大脑和身体采取行动时,不管我们想不想,这个系统都会接管。当这种情况发生时,交感神经系统会优先处理。换句话说,当它被激活时,所有其它系统都被搁置一旁。激活这一系统的压力可以是来自身体外部的(如生活压力、工作压力,交通堵塞、被袭扰等),也可以是来自身体内部的(比如肌肉紧张、导致肠道持续炎症的饮食习惯等);

(3)副交感神经系统

副交感神经系统也被俗称为“吃喝与生殖”系统。这个系统就是生活的真正意义所在。当副交感神经系统持续地工作时,我们就会达到我们所追求的健康,快乐和平衡的状态。想要健康和快乐,就应该将交感神经反应转化为副交感神经反应。

2、免疫系统

免疫系统负责随时准备集结防御力量,对抗体内健康平衡受到的威胁。它使用一种称为新宝因子的gg质分子来发出求救信号。它的特点为反应快速,但是其急性的化学作用可能足以引起组织损伤。

人体的免疫系统包括延伸到我们全身的淋巴结和淋巴管。当我们不小心被割伤时,免疫新宝会迅速赶来救援,它们的活动会让我们发热、发红和肿胀。这是我们必须在被割伤的局部打赢的一场战斗,如果打不赢,那么它就可能发展成全身性的炎症。

免疫反应从感染部位开始,并可从那里扩展。巡逻中的免疫新宝发现外来细菌,使用抗体标记它们。抗体是免疫系统的主要工具,将自身附着在病原体的表面被称为抗原的特定分子上。一旦被标记后,它们将被围捕或杀死。免疫系统使用新宝因子来传递威胁信号并协调其它免疫新宝的反应。

新宝因子是小分子gg质,可以将信号从一个新宝传递到另一个新宝。每当检测到病原体时,免疫新宝就会产生新宝因子。肠道内壁新宝也可以产生新宝因子,这意味着几乎胃肠道的每个新宝都可以引发免疫反应。脂肪酸和新宝因子等免疫因子激活小神经胶质新宝,这是大脑中的免疫新宝,它可以帮助抵抗病原体,也可能导致焦虑或抑郁。

肠道微生物也可以产生新宝因子。这些微生物中的一部分可以直接与我们的免疫系统对话,这可能有坏的也有好的方面。坏的方面是病原微生物可以促进炎症,好的方面是有益微生物可以直接或间接通过帮助治愈发炎的肠道黏膜来降低炎症。

一些新宝因子是促炎症性的,而另一些是抗炎症性的,这两类新宝因子应该保持平衡,如果天平长期倾向于促炎症性,那么随着时间的推移就会出现抑郁和焦虑。事实上,研究表明,注射某些新宝因子就可以诱导动物出现抑郁样行为。当病原体出现时,免疫新宝也会产生新宝因子。这些信号迅速到达肠道中的神经新宝,然后通过迷走神经传递到大脑。

因此,我们的免疫系统可以作为肠道微生物与大脑交流的关键通道,将肠道微生物的活动信息立即传递给神经系统,从而迎接微生物的挑战。它比内分泌反应更快,更直接。如果病原体被认为足够危险,那么最终结果就是清除病原体,包括呕吐和腹泻等方式。这是清除病原体最简单的方式,但确实有效。这也是免疫系统维持平衡的方式,它必须随时准备杀死入侵者或被感染的新宝,同时它必须给那些看起来健康的新宝放行。当免疫系统确定感染已被清除时,它需要冷静下来并回复到警觉状态。

不幸的是,免疫系统并不总是这样。免疫系统对病原体作出反应时所经历的炎症可能引起心理问题的发生。压力可以改变免疫系统反应的有效性。人体的免疫系统一直在利用抗体,就好像它们识别外来微生物的“通缉令”。但是在压力情况下,抗体的作用会降低,这就降低了监视水平,使得病原体偷偷潜入并获得立足点。一旦这样,它们可能导致感染或使我们的肠道发生肠漏。

简而言之,我们的身体在应对压力的时候会阻碍我们的免疫系统。如果压力持续存在且压力反应持续时间过长,那么肠漏可能会引起进一步的炎症,从而引发致命的恶性循环,病情也可能越来越严重。

3、内分泌系统

内分泌系统负责监控和管理人体的生长和新陈代谢。它的组成腺体通过将激素分泌到血液中进行通信,从而向全身发送信号。它的运行速度比神经系统和免疫系统系统更慢、更温和、更系统,但是作用时间更长。

迷走神经在细菌与大脑的相互作用中发挥关键作用。迷走神经通过下丘脑连接到大脑。下丘脑大概有芸豆的大小,是边缘系统的一部分,也是调节情绪、动力、饥饿和睡眠的中心。

下丘脑是大脑和腺体之间的连接,它连接着我们的神经系统和内分泌系统。它可以通过采集血液样本的特殊神经新宝延伸到血脑屏障之外,以检测炎症的迹象。

在我们的肠道中,免疫新宝会剪断识别细菌的片段,这些片段可作为识别有益菌和致病菌的身份标签,并通过血液和淋巴系统携带它们。下丘脑会对好的和坏的细菌标签做出反应,但是对病原菌标签做出的反应更强烈而持久,它会向垂体和肾上腺传递警报信号。下丘脑、垂体和肾上腺这三个器官构成我们熟知的HPA轴,这是肠道和大脑之间交流的一个主要网络。当检测到炎症时,HPA轴会释放皮质醇和其它激素,以应对压力。这种反应有助于情绪调节,许多抑郁或焦虑的人HPA轴都有问题。解决HPA轴的问题可以在一定程度上缓解抑郁和焦虑。

肠道神经系统

肠道神经系统是在人体肠道中发挥作用的神经系统,它与神经系统的其它部分紧密相连,但是有一套自己独立的运行规则。肠道神经系统,包括人体的肠道菌群,掌握着清除人体可能正在经历的任何慢性压力反应以及使人体保持健康的体内平衡的关键。

交感神经系统、副交感神经系统和肠道神经系统都是自主运行的神经系统,不需要大脑下达指令就可以自主运行。肠道蠕动和其它肠道运动只受肠道神经系统控制,即使将肠道到大脑的所有神经切断,肠道仍然会按照自有节律自主地运动。

肠道神经系统通过脊髓和迷走神经连接到大脑,迷走神经是肠道与大脑之间主要的双向沟通通道。迷走神经从人体的大脑通过人体的躯干蜿蜒而下,最终到达身体的各个内脏器官,包括肠道。在肠道,迷走神经将神经纤维像分枝藤蔓一样从上到下分布在消化系统的各个部位。

神经递质

信号在整个神经系统中的传递得益于神经递质。这些神经递质在所有生命形式中发挥作用。神经递质是神经元之间或神经元与效应器新宝如肌肉新宝、腺体新宝等之间传递信息的化学物质。根据神经递质的化学组成特点,主要有胆碱类(好乙酰胆碱)、单胺类(去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺)、氨基酸类(兴奋性递质如谷氨酸和天冬氨酸;抑制性递质如γ氨基丁酸、甘氨酸和牛磺酸)和神经肽类等。在神经元的信息传递过程中,当一个神经元受到来自环境或其他神经元的信号刺激时,储存在突触前囊泡内的递质可向突触间隙释放,作用于突触后膜相应受体,将递质信号传递给下一个神经元。神经递质主要以旁分泌方式传递信号,因此速度快、准确性高。递质信号的终止可依赖于突触间隙或后膜上相应的水解酶分解破坏,或者被突触前膜特异性递质转运体重摄取。

在肠道神经系统网络中,细菌忙于制造化学物质来相互交流,其中许多与神经系统中的神经递质物质相同。肠道中的细菌既能分泌神经递质,也能对神经递质作出反应,包括多巴胺、5-羟色胺和γ-氨基丁酸,所有这些都在大脑中发挥抗抑郁的作用。这可能也是肠道细菌影响人们情绪的主要途径之一。许多信号分子被人体和人体肠道内的微生物所共用。

为什么细菌会产生如此多的神经递质呢?一种理论认为,这些细菌想要控制我们对食物的渴望。例如,如果我们吃大量的甜食喂养我们肠道中嗜糖的细菌,比如链球菌,它们狼吞虎咽之后会产生多巴胺。很快,我们就会将这些甜食与我们的快乐联系起来,建立起一种新的渴望。也就是说,细菌会利用自己的神经递质强迫我们为它们提供它们所需要的食物。

新宝因子

新宝因子是由免疫新宝(如单核、巨噬新宝、T新宝、B新宝、NK新宝等)和某些非免疫新宝(内皮新宝、表皮新宝、纤维母新宝等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子gg质。新宝因子一般通过结合相应受体调节新宝生长、分化和效应,调控免疫应答。新宝因子(CK)是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种新宝产生的低分子量可溶性gg质,具有调节固有免疫和适应性免疫、血新宝生成、新宝生长、APSC多能新宝以及损伤组织修复等多种功能。新宝因子可被分为白新宝介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。

激素

激素是高度分化的内分泌新宝合成并直接分泌入血的化学信息物质,它通过调节各种组织新宝的代谢活动来影响人体的生理活动。由内分泌腺或内分泌新宝分泌的高效生物活性物质,在体内作为信使传递信息,对机体生理过程起调节作用的物质称为激素。它是我们生命中的重要物质,对机体的代谢、生长、发育、繁殖、性别、性欲和性活动等起重要的调节作用。

三个情绪中心

脊髓向上延伸的部分是脑干,其下端与脊髓相连,上端与大脑相接。在那里,有几个特殊的中心,产生控制人们情绪的神经递质。其中一个情绪中心叫做蓝斑,这是脑中合成去甲肾上腺素的主要部位,让我们保持觉醒和集中注意力。为了应对压力,蓝斑会提醒我们的杏仁核,杏仁核负责处理恐惧。如果压力持续存在或增加,你就会从警觉变为焦虑甚至恐慌。

另一个情绪中心是位于脑干中缝附近的狭窄区域内的数个核团,称为中缝核。中缝核产生5-羟色胺并将其分配到杏仁核、下丘脑、蓝斑和前脑,影响觉醒,认知和情绪。当这个情绪中心不能正常工作时,它会导致睡眠中断并改变我们对饥饿和疼痛的感知,它也可能导致抑郁。

第三个情绪中心是中脑腹侧被盖区,产生多巴胺,这种神经递质与大脑的奖赏系统有关。比如,当你中奖的时候,一股多巴胺会涌入你的大脑,让你感到快乐。多巴胺与情绪、动机和成瘾有关。我们的中脑腹侧被盖区出现问题可能导致焦虑和抑郁。

脑干周围的许多其它中心也都相互作用,在整个大脑中传递复杂的信息,有时会使我们情绪高涨,有时又可能会破坏我们的情绪。所有这些都是相互联系的,如5-羟色胺和多巴胺这样的神经递质可以让我们快乐,而缺乏它们会让我们抑郁或焦虑。我们肠道内的微生物可以制造它们。

寻求自我平衡

神经系统、免疫系统和内分泌系统都有一个共同点:它们都在寻求一种动态平衡的状态。动物通过心率、激素、血压、免疫反应以及许多其它生物系统来补偿外部的变化,以调整自己的生理机能来适应环境。

稳定内部环境的生物学必然性被称为内稳态或自我平衡,它是所有生物体的基础,包括细菌。内稳态控制着生物体的方方面面。例如,无论我们身在何处或正在做什么,我们的心率和呼吸频率是身体保证氧气水平保持在健康范围内的方式。

一个经典的内稳态系统是温度调节。就如同现代家里的智能温控系统一样,当房间温度低于设定值时,它就会打开加热器开启制热模式,而当房间温度高于设定值时,就会打开空调开启制冷模式。同样,我们的体温要保持在约37℃左右,太冷了,我们会发抖,产热;太热了,我们会出汗,散热。这就是内稳态保持自我平衡并且让我们以及我们的微生物群落保持健康活力的方式。

大多数时候,我们的身体可以很轻松地保持体内平衡,但有时候我们可能会失去平衡。当这种情况发生时,我们的大脑会收到警报,我们会感到一丝丝的焦虑。如果这个过程持续很长时间,就可能表现为抑郁症。如果我们不知道问题出在哪里,就很难解决它。

我们的肠道菌群也在努力维持稳态,它们努力的维持稳定的核心菌群组成,当菌群稳态达到最佳状态时,很难被改变。我们的饮食会鼓励不同类型的细菌的生长,但是在两餐之间,我们的核心菌群会重新出现。长期不良饮食或者短期大量使用抗生素都会导致菌群稳态的破坏。肠道菌群与我们的身心健康密切相关,保持肠道菌群的稳态,可以让我们更健康,更快乐。

为了理解肠脑系统如何相互协调,让我们以2000年发生在加拿大安大略省沃克顿镇的事件为案例来详细分析。2000年,该镇在遭受了一次严重洪水灾害后,饮用水受到空肠弯曲杆菌等的污染。2300人因此患上严重的肠道感染新宝,其中很多人最终发展为肠易激综合征。之后,在2011年发表的一个长达8年的研究中,科学家们发现了一个魔性的现象:这些持续性的肠易激综合征新宝,比一般人更容易抑郁和焦虑,直到今天这种影响仍然存在。其实,这样的事件在生活中并不罕见,像这样的感染导致每年数千万人发生肠易激综合征和抑郁。这充分表明长期接触病原体会导致抑郁和焦虑。那么,在这个事件中,脑肠菌轴中的神经、免疫和内分泌三个主要的沟通渠道是如何运作和相互联系的呢?

2000年洪水袭击沃克顿时,充满细菌的农场污水使该镇的饮用水污染了空肠弯曲杆菌,这是一种臭名昭著的病原菌。大多数人因此患上严重的肠道感染,其中许多人后来出现了慢性抑郁症和焦虑症。这一切都是无辜地从喝了一口水开始的。空肠弯曲杆菌对胃酸很敏感,所以当我们喝下含有它的水时,有些会被迅速杀死。如果你碰巧经常服用抗酸剂,那么更多的空肠弯曲杆菌可能会顺利通过胃。如果你正在使用质子泵抑制剂,那么你患病的风险就会大大增加。正常情况下,尽管这些病原体的数量会在经过胃的过程中减少,但许多仍会进入我们的小肠和结肠。这些细菌本来是来自牛或鸡的肠道,所以它们在我们的小肠和结肠环境中几乎就像在家里一样舒适。对于大多数牛和鸡,空肠弯曲杆菌就是一个共生菌;但是对人类来说,它不是。它在人体肠道中为什么会发狂还不太清楚,但它的威力确实很大,它是导致腹泻的一大原因,甚至可能超过沙门氏菌和大肠杆菌。

空肠弯曲杆菌入侵,神经系统最先收到通知。在第一次喝下被空肠弯曲杆菌污染的水后的几个小时内,我们可能会感到些许的呕吐和焦虑。这是一种神经系统反应,是由病原体触发的第一个脑肠菌轴系统。作为对空肠弯曲杆菌入侵的回应,肠道内的特殊新宝会分泌5-羟色胺,这是一种警告信号。迷走神经从我们的肠道种收集这些信号,并在几秒钟内将它们传递到我们的大脑。

即使没有全面感染,空肠弯曲杆菌以及与之抗争的肠道共生菌也会引起焦虑。此时,我们的神经系统正在独自检测病原体。但在此时,我们的免疫系统和内分泌系统还并不知情,而我们的肠道菌群认识到这种威胁并与空肠弯曲杆菌进行了一次激烈的战斗,大大降低了它们的数量。我们可能会开始感到有点焦虑,但却对接下来要发生的事情毫无头绪。我们的大脑已经知道有入侵者了。

如果因某种其它原因最近服用了抗生素,那么我们就可能失去肠道菌群这第一道防线,我们可能会受到空肠弯曲杆菌的强烈攻击。因为,肠道中的有益微生物会挺身而出,直面空肠弯曲杆菌。如果我们的肠道菌群是健康的,在这一点上它们可能会胜出并将空肠弯曲杆菌驱逐出去,阻止它们粘附在我们的肠壁上。但是,如果继续摄入受污染的水,这将很快压垮我们的微生物群的防御,病原菌将开始在我们的肠道定植。空肠弯曲杆菌会吃掉我们胃肠道的黏液,让我们的肠道新宝暴露出来。它附着在肠道新宝上并制造毒素,阻止肠道新宝分裂。如果没有新宝分裂,我们的肠道新宝就无法自我更新,只有死亡,我们的肠道就会开始出现肠漏。在第一次喝到污染水后24小时,空肠弯曲杆菌就可以渗透进我们的肠道黏膜,开始进入肠道周围的组织。然而,直到此时,空肠弯曲杆菌仍然逃过了免疫系统的监视。许多病原菌似乎具有逃过免疫系统监视的能力,空肠弯曲杆菌显然是这方面的行家。病原菌引起的肠漏是许多与抑郁和焦虑密切相关的新宝的基础。 然而,最糟糕的还没有到来。

在第一次饮用被污染的水后48小时,我们开始感觉到真正的麻烦,我们开始严重痉挛和腹泻。我们的免疫系统也终于开始察觉,成为第二个进入新宝状态的脑肠菌轴连接系统。更多的5-羟色胺释放出来,引起强烈的蠕动。我们的免疫系统忙于释放新宝因子,这些新宝因子像警笛一样警告局部免疫系统并召唤帮助,招募更多的免疫新宝,释放更多的新宝因子。

免疫系统一旦被触发,就会变得疯狂。在疯狂追杀空肠弯曲杆菌的过程中,我们的免疫系统会发出杀伤性新宝,这些新宝可能会破坏我们自己的胃肠道黏膜,增加炎症和肠漏。此时,随着新宝因子通过血液进入下丘脑,头痛和发烧可能伴随着腹泻而来。

我们的下丘脑总是对来自外部或内部环境的压力信号保持警惕。新宝因子会触发HPA轴的激活。我们的下丘脑会对血液中的新宝因子做出反应,通过脑下垂体向我们的肾上腺发送信息,分泌激素,防止感染对身体的破坏。这一系列反应的最终结果是应激激素皮质醇的释放,我们的内分泌系统加入战斗,这是脑肠菌轴连接的第三个途径。

皮质醇的释放可能会让我们变得焦虑,但它的主要工作是缓和仍在继续升级的免疫反应。在感染期间,我们的HPA轴充当病原体监测器:病原体越多,产生的皮质醇越多,我们就越焦虑。皮质醇也会对自身产生负反馈调节,抑制整个HPA轴级联反应,至少在再次检测到新宝因子然后再次产生应激激素之前是这样的。

因此,慢性炎症会导致无限期地产生应激激素,进而导致一系列的精神问题,包括抑郁、焦虑、双相情感障碍、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍等。我们这里主要是以空肠弯曲杆菌为例进行的分析,其实其它各种感染也可能引发类似的过程。一个简单的感染可能导致长期的菌群失调和随之而来的精神痛苦。

如果我们停止摄入受污染的水,30天后我们会开始感觉好些。我们体内的共生微生物会努力的让微生物群落恢复到它所希望的稳态平衡,随着病原菌数量的减少,我们的感觉也越来越好。但是,这并不适用于每一个人。

3到6个月后,沃克顿镇感染空肠弯曲杆菌的人中有五分之一患上了肠易激综合征,并且患上了抑郁和焦虑。这种发病时间的滞后性是许多人没有将感染和精神新宝二者联系起来的原因。但是,沃克顿镇的例子清楚地表明炎症是许多精神问题的根源。现在,沃克顿镇的大多数公民已经完全康复了。患有肠易激综合征和抑郁症的人已经接受了抗抑郁药和认知行为疗法的娱乐,一些人也正在使用益生菌来调节肠道菌群,维持肠道健康。

沃克顿镇的例子是比较极端的,但是这种情况代表了一种相当典型的炎症过程。首先,神经系统会被警告,我们的肠道会通过迷走神经向大脑发出信号;然后我们的免疫系统开始攻击,与病原体作斗争,但也会带来一些附带的损害;最后,我们的内分泌系统启动来调节失控的免疫系统。这三个系统分别代表快速、中速和慢速通信,并且每个系统都能够引起焦虑和抑郁。

目前尚不清楚究竟有多少抑郁症与空肠弯曲杆菌这样的感染有关,但是感染后的菌群失调并不少见。如果你感到抑郁,请回想一下你是否有胃部不适。细菌性胃肠炎很常见,胃肠炎常常会带来抑郁和焦虑,急性和慢性胃肠炎都是如此。学会抵御这种菌群失调,可以帮助改善我们的情绪。健康的微生物群落是我们的第一道防线,因此保持肠道菌群健康正常的运作是保持好心情的关键。

其它脑肠菌轴连接

肠道微生物也可以通过其它方式与我们的大脑交流沟通,每一种方式也都代表着一个进行情绪调节的机会。以下是肠道与大脑交流的其它一些渠道:

1、循环系统

从肠道到大脑的一条重要途径是循环系统。我们的血液会定期将微生物及其分泌物运送到我们的全身,包括我们的大脑。一般来说,微生物应该留在我们的肠道中,而不应该进入我们的血液,它们一旦进入血液,就可能感染身体其它系统。血脑屏障可以将那些想要入侵大脑的微生物和其它物质阻止在脑外,人体也可以通过保持肠道健康和肠道黏膜完整性以防止通过循环系统传播的全身性感染。

人体的淋巴系统通过淋巴管将淋巴液输送到身体的各个部位。随着淋巴液在全身的流动,可以清除异物,净化人体的各个组织,将一些病原微生物从体内清除出去,包括活的微生物及其代谢产物和微生物尸体。长期以来,人们认为大脑缺乏淋巴系统,但是研究发现大脑也有一个淋巴系统,它可能在脑肠轴中发挥重要作用。人们知道,血液循环系统是靠心脏来泵送血液,但是没有一个类似心脏的器官来泵送淋巴液。淋巴液循环完全由身体运动所驱动,因此运动对淋巴系统健康至关重要。

2、肠道菌群

有时候,我们的肠道细菌会加入行动,建立起对病原体的防御。例如,罗伊氏乳杆菌可以直接刺激肠道中的感觉神经元并影响其蠕动,通常可以使胃肠道的蠕动减慢。罗伊氏乳杆菌也可以通过迷走神经向大脑发出信号,告诉大脑肠道内一切正常以抑制疼痛。

有时候,我们也可以利用肠道内细菌之间长期存在的“家庭纠纷”。滋养合适的微生物可以在几乎不造成附带损伤的情况下抑制病原体。例如,作为益生菌的大肠杆菌Nissle 1917可以将那些与之密切相关的致病性大肠杆菌驱逐出去。一旦病原体被选择性地驱逐出去,就会向大脑发出信号,帮助缓解抑郁和焦虑。

3、短链脂肪酸

肠道菌群还可以通过短链脂肪酸与大脑进行交流,这是肠道细菌发酵膳食纤维所产生的。我们的整个肠道遍布着大量的短链脂肪酸受体,这些受体通过迷走神经连接到大脑,因此短链脂肪酸与这些受体结合直接对大脑产生影响。

然而,并不是所有短链脂肪酸对肠道健康和情绪都有相同的影响,有些已被证明可以减少抑郁和焦虑。在一项研究中,人们在摄入一剂月桂酸(椰子油中的一种脂肪酸成分)后几分钟内情绪就有所改善。丁酸是一种具有许多健康益处的短链脂肪酸,它是肠道新宝的首选能量来源。它也可以进入大脑,在那里它可以促进大脑生长因子的产生并发挥抗抑郁的作用。

丁酸与其它肠道细菌代谢产生的短链脂肪酸在娱乐一系列的新宝中表现出巨大的潜力,包括肥胖、糖尿病和炎症性新宝以及神经系统新宝。实际上,宿主的能量代谢和免疫功能在很大程度上依赖于丁酸作为有效的调节因子,表明丁酸作为宿主与微生物相互作用的关键介质。微生物产生的丁酸和其它挥发性短链脂肪酸还可能参与调节微生物群对行为的影响。

但是,有一些短链脂肪酸在较高浓度下是有害的。例如,丙酸(另一种细菌代谢物)已被证明可以诱导大鼠出现类似自闭症的行为。丙酸和乙酸也与肠易激综合征新宝焦虑水平升高有关。减少产生这些短链脂肪酸的细菌数量,平衡肠道菌群对于维持心理健康至关重要。

4、压力对肠道的影响

神经系统使用神经递质进行通信,而内分泌系统使用激素进行通信。它们有不同的名称,但实际上这两类分子是近亲,事实上一些激素可以作为神经递质,反之亦然。一些具有神经递质和激素双重作用的分子,包括去甲肾上腺素和多巴胺,对沙门氏菌和大肠杆菌等肠道病原体有重要影响,它们会促进这些病原体的生长,大大增加它们的数量。不同种类的细菌对特定的激素有偏好,但去甲肾上腺素显然是许多细菌的最爱。

这些分子是应激激素,是“战斗或逃跑”反应的一部分。它们的工作是让我们焦虑和警觉。它们作为兴奋剂在我们的身体中发挥作用,增加我们的心率和血压。“战斗或逃跑”反应优先于所有其它身体机能,它可以抑制肠道和免疫系统,从而降低整个胃肠道的防御能力,使病原体茁壮成长。

当降低的肠道防御与促进病原体生长的激素相结合时,人体的一场风暴即将发生。也就是说,当我们在压力状态并且我们的防御能力下降时,病原体攻击的可能性会更大。压力大的人更容易感染和引发炎症,这反过来会导致更大的压力,这种恶性循环会使人们深感焦虑和抑郁。

压力还会导致肠道内的其它物理和化学变化。它可以改变胃酸、黏液和其它肠道分泌物的水平,破坏微生物已经习惯的舒适生存环境。这些对压力的反应也可以增加梭菌等病原体的水平,进一步加剧我们的压力水平。压力可以显著降低肠道健康乳酸杆菌的水平。应激激素会在增加病原体负荷的同时减少我们肠道中的有益微生物,形成恶性循环。通过使用有益微生物抑制这一恶性循环对于缓解抑郁和焦虑等心理问题具有重要意义。

证据充分证明肠道菌群在控制情绪方面发挥着重要作用,它更像是一个真正的器官,是防御不断进化的入侵病原体的堡垒,而不是一团简单的细菌集合。想要保持好心情,必须拥有一个健康的肠道菌群。

五、脑肠菌轴及相关新宝

尽管对脑肠菌轴的研究越来越深入,但目前很多相关新宝仍然缺乏有效的防治措施。欧美斥巨资推进开发基于消化道和大脑之间双向通讯机制的新疗法,比如针对微生物的调整或将成为防治这类新宝的重要医疗手段。实验显示,补充一种乳酸杆菌,可以缓解实验小白鼠的焦虑抑郁症状。一只性格暴躁攻击性强的小白鼠和一只性格温顺安静的小白鼠,将它们的肠道菌群互换移植,能使它们的性格互换。可以预期,将健康人群中的粪便微生物群移植到阿尔兹海默病新宝的肠道中可以帮助恢复正常肠道菌群,并减少原有菌群对肠道和脑功能的负面影响。

研究发现,脑肠菌轴与神经退行性新宝、神经发育障碍,精神心理新宝,代谢免疫新宝,功能性胃肠病,许多炎症性新宝和物质成瘾等发病均有不可分割的相关性,并且精神状态与肠道微生物健康状况还可折射皮肤的健康状况。

脑肠菌轴与消化系统新宝

消化系统从口腔延续到肛门,负责摄入食物、将食物粉碎成为营养素、吸收营养素进入血液,以及将食物的未消化部分排出体外。消化道包括口腔、咽、食管、胃、小肠、大肠、直肠和肛门,还包括一些位于消化道外的器官:胰腺、肝脏和胆囊。肠道菌群主要位于下消化道结肠及直肠中,因此肠道菌群与消化道的关系最为密切,几乎所有的消化道新宝均与肠道菌群有着相关的联系,其中炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、功能性消化不良(FD)、结直肠癌、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、脑性肝病、胰腺新宝与肠道菌群的关系研究尤为火热。

1、炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性新宝。娱乐表现腹泻、腹痛,甚至可有血便,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。有许多研究表明,细菌是IBD的促发因素,活动期UC新宝的双歧杆菌、乳酸杆菌菌数量较正常对照组呈显著减少;肠杆菌数量较正常组有显著增加,肠球菌及小梭菌也有增加的趋势。表明活动期UC新宝的益生菌减少和肠杆菌等条件致病菌增加导致肠菌群失调,这种失调可能是UC的发病因素之一。而缓解期UC新宝的双歧杆菌、肠杆菌及其它细菌数量较正常对照组无显著差异提示UC新宝肠道菌群的改变程度与UC的病理改变严重程度具有一定关联。

动物实验中,大量的敲除免疫基因或转基因的或诱导化学性炎症的模型小鼠,通常依赖肠道细菌引发组织学改变及与IBD类似的炎症反应,提示微生物可能是IBD的一个触发因素,在IBD的发生发展过程中起了重要的作用;此外,在细菌密度较高的肠段( 结肠和回肠末端,也最常发生IBD。研究者从UC新宝肠菌中分离并培养出变形梭状杆菌,其培养上清液具有新宝毒性,用含有变形梭状杆菌的上清液给小鼠灌肠,小鼠肠道发生类似人类 UC样改变。

目前,黏附侵袭性大肠杆菌(AIEC)受到越来越多的关注,其可能与IBD的发生密切相关,AIEC具有侵袭性和黏附性,在易感宿主体内可改变肠道菌群组成,促发先天免疫或促进促炎因子的表达,从而引起慢性炎症。CD新宝回肠末端黏膜AIEC浓度较高,且多见于术后早期复发灶;CD肉芽肿细菌DNA中AIEC阳性率高达 80%。在肠道菌群生物多样性方面,综合各类报道,IBD新宝粪菌中厚壁菌门减少、变形菌门增加、而拟杆菌门在不同的报道中有增加也有减少。

IBD的发病机制仍未完全清楚,可能是在易感基因的基础上,由环境等因素促发体内免疫系统及肠道微生态系统之间的平衡受损所导致的炎症反应。目前所知,肠道菌群参与IBD的发生发展的机制可能与其直接或参与物质代谢影响肠道黏膜免疫有关。Th17新宝在自身免疫和机体防御中具有重要意义,大量存在于肠黏膜固有层,其分泌的IL-17A、IL-17F和IL-22能够刺激肠上皮新宝产生抗菌肽,并促进新宝间紧密连接gg的形成;但Th17新宝在IL-23和IL-1β的刺激下也可产生致病性,如表达促炎新宝因子IFN-γ和粒-巨噬新宝集落刺激因子(GM-CSF),从而加剧自身免疫和炎症反应的发生。在Th17新宝的分化过程中,肠道微生物是最重要的影响因素。分节丝状菌(SFB)在肠黏膜表面黏附,可引起肠上皮新宝一些特异的基因表达,如上调血清淀粉样ggA的表达,而后者可作为一种新宝因子刺激IL-23的产生,进而刺激 Th17 新宝产生致病性。

IBD新宝中,厚壁菌门中的柔嫩梭菌群及杆菌数量都有所减少,使机体产生调节性免疫的能力下降,抗炎物质生成减少。增多的致病菌,如肠杆菌科、Pasteurellacaea、韦荣球菌科等,可以直接侵袭及损伤肠上皮新宝,使肠黏膜屏障遭到破坏。此外在肠道菌群失调时,细菌DNA基序,或细菌产生的脂多糖、糖gg-多糖甲酰寡肽等则可以直接诱发肠道炎症的发生。简明弯曲杆菌可影响肠黏膜通透性,并促进宿主上皮新宝内的炎症;产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)可分泌锌依赖的金属gg酶毒素,这是一种促炎因子,该毒素可引起儿童及成人腹泻;ETBF存在于约19.3%的IBD新宝体内,在动物实验中ETBF可诱导IL-17的过表达,引起炎症和自身免疫,从而导致严重的肠道炎症。

2、肠易激综合征

肠易激综合征(IBS)是一组持续或间歇发作,以腹痛、腹胀、排便习惯和(或)大便性状改变为娱乐表现,但是缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性新宝。病因也不明确,然而脑-肠轴及肠道菌群在其发病机制中发挥着重要的作用。肠道菌群失衡可以通过引起肠道黏膜屏障损伤、肠黏膜免疫机制紊乱、肠道代谢紊乱、肠道内在敏感性增加而促进IBS的发生发展。

IBS 新宝肠道微生态的组成与健康人群相比存在明显差异,特点表现为IBS新宝肠道菌群多样性减少、肠道优势菌群数量下降、肠道益生菌数量降低、肠道潜在致病菌数量增加。不同亚型IBS肠道菌群变化也有所不同,腹泻型IBS(IBS-D)新宝双歧杆菌和乳酸菌数量减少较便秘型IBS(IBS-C)更严重,而IBS-C新宝伴有消耗乳酸盐和H2 的细菌减少,产甲烷菌和还原型产乙酸菌减少。多项研究发现,IBS常伴有小肠细菌过度生长(SIBO)的发生,并且SIBO的发生对IBS的形成具有指示作用,而纠正SIBO后IBS的症状可明显缓解,这些研究提示 SIBO 与IBS的发生有密切联系。

肠道菌群失调导致IBS发生发展的机制目前主要集中在肠道黏膜通透性、肠道黏膜免疫、肠道产气及影响脑-肠轴这几个方面。肠道菌群紊乱造成条件致病菌和致病菌失去控制而大量繁殖,产生大量内毒素和外毒素,侵袭和破坏肠黏膜,致病型大肠埃希菌的上升使肠上皮新宝紧密连接ggZO-2的表达受到抑制;研究发现,IBS新宝ZO-1表达降低,IBS-D新宝occludin和claudin-1表达降低,这些紧密连接gg的表达下降造成肠黏膜屏障破损,黏膜通透性增加;同时,肠道菌群失衡还可以通过延缓肠道黏膜上皮新宝的增生、减少肠黏膜黏液的分泌从而增加肠道黏膜的通透性。

此外,肠道细菌的过度繁殖,使肠腔内的结合胆汁酸大量分解为游离胆汁酸,游离胆汁酸可刺激肠道分泌过多水分,同时对肠黏膜有一定的毒性作用,常导致IL-8等炎性新宝因子的释放从而造成黏膜炎症反应,破坏黏膜屏障增加黏膜通透性;肠道黏膜通透性增高,导致肥大新宝浸润而出现IBS 症状。另外,研究发现,IBS 新宝肠道上皮新宝黏gg20基因和前列腺素调节的黏gg样gg1等特殊gg的表达增加、粪便中抗菌ggβ-防御素-2增加。

肠道菌群的存在可以使肠道防御系统产生适当的免疫反应,维持免疫平衡。无菌大鼠比正常鼠更容易发生肠道感染提示了正常菌群对维持肠道免疫系统起着至关重要的作用。在IBS新宝中,肠道菌群的失调造成肠黏膜通透性增加,大量致病菌及其抗原没有了完整的肠道屏障的限制,极易通过肠黏膜而进入血液中,从而引起机体的过度免疫,引起多种免疫新宝及炎症因子的增多、活化。大量的研究表明,IBS新宝肠道黏膜免疫稳态失衡,大量的炎症因子表达增加,免疫新宝活化,这与肠道菌群失衡导致的肠道黏膜通透性增加及免疫稳态改变有着密切的关系。然而,目前仍未有研究明确肠道细菌影响肠道免疫的详细途径和靶点。

IBS新宝的常见症状是腹痛、腹胀或腹部不适,有研究发现IBS新宝的腹胀发生率高达83%。正常饮食中含有大量碳水化合物,细菌发酵这些物质能产生甲烷、二氧化碳、氢气等气体,菌群紊乱时产生过多的气体,这些气体潴留在肠道内,引起腹胀和腹部不适。肠道菌群对肠道动力的影响得到了实验的证实,乳杆菌和双歧杆菌可以明显缩短大鼠小肠移行运动复合波MMC的周期,促进小肠动力;而微球菌和大肠埃希菌则明显延长MMC周期,抑制小肠动力。其机制可能是通过代谢终产物实现的。甲烷可以降低肠道蠕动,硫化氢能抑制肠道平滑肌收缩。

SCFA能够影响肠道固有神经及结肠的平滑肌的兴奋性,还能通过刺激肠黏膜释5-羟色胺提高结肠收缩频率及强度,促进肠道蠕动和转运从而引发肠道动力紊乱。研究显示,肠道菌群的代谢物对肠黏膜感觉神经末梢有直接作用,并对肠道上皮屏障功能有间接影响,可激活肠黏膜免疫新宝,导致肠神经敏感性提高。SCFA可能是调节微生物-脑-肠轴的重要信号分子,丁酸可增加内脏敏感性,还可抑制组gg去乙酰化调节肠道巨噬新宝的功能,参与调节脑-肠轴。目前认为肠道菌群在脑-肠轴中的作用表现为黏膜免疫激活,从而破坏上皮屏障功能,这可能导致 IBS 新宝内脏敏感性升高和肠道动力障碍,继而影响大脑功能。

3、结直肠癌

结直肠癌是消化系统恶性肿瘤之一,早期症状不明显,随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状,晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。目前,尽管肠道菌群的确切作用及其在介导致癌方面的机制尚未明确,但是大量研究表明,肠道菌群失调在结直肠癌的发生和发展中可能发挥重要的作用;菌群的种类、数目及其代谢产物的改变与多种新宝包括炎性肠病和结直肠癌等有密切的联系。

研究发现,与健康对照组相比,结直肠癌新宝的粪便梭杆菌、肠球菌科、弯曲杆菌、柯林斯菌属和消化链球菌明显增多,而梭状芽孢杆菌Ⅳ组的成员如柔嫩梭菌属和罗氏菌属则消耗殆尽。在肠黏膜中,结直肠癌新宝的卟啉单胞菌属、梭杆菌和消化链球菌增加,而柔嫩梭菌属和双歧杆菌被耗尽。与结直肠癌相关的菌群则富集了促炎机会致病菌,如梭杆菌、肠球菌科和弯曲杆菌属等。另一类研究针对癌组织与癌旁组织黏膜的对比分析,发现与非癌性组织相比,癌组织黏膜在细菌多样性上表现出总体下降,而且表现出柔嫩梭菌属减少,梭杆菌、芽孢杆菌和考拉杆菌属增加。这类增加的促炎微生物可以调节肿瘤微环境,影响结直肠癌的发展进程。研究表明,肠道菌群可以通过诱发慢性炎性反应、肠管表观遗传学改变和肠管代谢紊乱等途径促进结直肠癌的发生和发展。慢性炎性反应促进了新宝损伤,使发炎的肠管黏膜向低度不典型增生和重度不典型增生逐步转换,最终导致结直肠癌的发生。

前面已详述肠道菌群失调可导致肠道黏膜免疫及机体免疫的失衡从而诱导一系列炎症因子及炎症新宝的或者使肠道长期处于慢性炎症的状态中,促进了肠道肿瘤的发生。另外有研究发现,具核梭杆菌在肠管中的定植加速了结肠肿瘤的发生,并且驱动肠管向促炎性微环境转变,以利于结直肠癌的发生。另有研究进一步发现具核梭杆菌的黏附素与E-钙黏gg结合,激活了β连环gg,从而进一步促进肿瘤新宝的生长。粪肠球菌菌株作为肠道菌群里的一分子,能够诱导黏膜巨噬新宝产生一种可扩散的致染色体断裂剂,通过旁观者效应介导DNA损伤,并能诱导产生一种胞外超氧阴离子;这种导致DNA损伤及胞外超氧阴离子被认为是诱导结直肠癌的关键因素。

另外也有研究发现,大肠埃希菌株可以产生一种名为Colibactin的毒素,该毒素可诱导宿主新宝双链DNA的断裂,从而激活DNA损伤的信号级联,导致慢性有丝分裂、染色体畸变和基因突变频率的增加,引发结直肠癌发病早期遗传事件(β-连环gg的激活和抗原提呈新宝基因的突变)从而促进结直肠癌的发生。一些肠道菌群的代谢产物如β-葡萄糖醛酸酶和偶氮还原酶,β-葡萄糖醛酸酶可以将肠道内的无毒性物质重新进行水解、游离和活化,使之产生毒性作用,导致肠内致癌物含量增加,增加结直肠癌形成的可能性,而偶氮还原酶能促进二甲基肼和亚硝基盐等致癌物的产生,从而诱导结直肠癌的发生。

4、非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝新宝内脂肪过度沉积为主要特征的娱乐病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。

肠道菌群主要通过影响宿主能量代谢,增加宿主营养吸收;调节酒精、胆汁酸和胆碱等代谢产物,增加肝脏毒性损伤;影响肠道屏障功能,促进肝脏炎症反应等参与的NAFLD发生与发展。

内源性乙醇是肠道细菌分解代谢的重要产物之一,生理状态下人体可以产生少量内源性乙醇,并可在肝脏被乙醇脱氢酶有效降解。研究表明,NASH新宝肠道中产乙醇的埃希菌属增加,可以明显升高血清乙醇水平,另外,儿童NAFLD新宝中变形杆菌和普氏菌属数量增加,内源性乙醇产量增高。在动物实验中,通过呼吸实验发现,与体瘦动物相比,肥胖动物呼气中乙醇浓度明显升高。乙醇被吸收后通过门静脉血到达肝脏,导致甘油三酯聚集于肝新宝中,并通过产生活性氧触发肝脏炎症反应,使已有脂肪沉积的肝脏受到第二次打击。

胆碱缺乏可引起NAFLD,其机制包括:增加脂肪合成及储存,减少甘油三酯输出等。肠道中广泛存在代谢胆碱的细菌,主要包括变形菌门、放线菌门及厚壁菌门,将可代谢胆碱的细菌植入无菌小鼠肠道中,发现胆碱生物利用度下降,其效果相当于胆碱缺乏饮食而引起NAFLD。一项娱乐研究发现,经过42天胆碱缺乏的饮食后,肠道中γ-变形菌纲明显降低,可能机制是γ-变形菌纲含有大量的代谢磷脂酰胆碱的酶,故该菌丰度越高,胆碱消耗量越大。

研究者认为,结合基因多态性因素,肠道中γ-变形菌丰度升高者对胆碱缺乏更敏感,发生NAFLD的风险更大。初级胆汁酸与NAFLD脂肪变性程度以及NASH的纤维化程度相关,其作用机制可能为初级胆汁酸可增加肠黏膜通透性,导致内毒素血症,加重NAFLD病情。在肝新宝内,胆汁酸以胆固醇为原料经一系列酶促反应合成,与甘氨酸或牛磺酸结合,分泌到胆汁中并释放入小肠。肠道菌群对于胆汁酸的转化必不可少,并通过肝肠循环影响胆汁酸池的构成和质量来控制宿主的代谢活性。研究发现,NASH 新宝胆汁酸合成量比正常对照者增多,初级胆汁酸与次级胆汁酸之比高于正常组,并发现柔嫩梭菌与牛磺胆酸呈正比,与胆酸及鹅脱氧胆酸呈反比,提示柔嫩梭菌可能有助于将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸,从而减轻初级胆汁酸对肝脏的损伤。细菌及其代谢产物移位增加肠道通透性后,首先通过TLR识别移位细菌产物,如LPS、CpG DNA等,激活肝巨噬新宝和肝星状新宝上的TLR2、3、4、9,诱导一系列新宝因子如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、TGFβ1、TNFα,促进肝新宝炎症反应、脂肪变性和纤维化。

5、肝硬化

肝硬化是娱乐常见的慢性进行性肝病,由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害,病理组织学上有广泛的肝新宝坏死、残存肝新宝结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成,导致肝小叶结构破坏和假小叶形成,肝脏逐渐变形、变硬发展而成,可出现肝性脑病、静脉曲张性消化道出血、自发性腹膜炎、电解质紊乱等多种并发症。

肝硬化可导致肠道蠕动减慢,胆汁、抗体及溶菌酶分泌减少,肠道黏膜屏障损伤等,直接和间接地导致肠道菌群失衡,而肠道菌群失衡可加快肝纤维化的进程,并参与肝硬化各种并发症的发生和发展。有研究表明肠杆菌与链球菌等潜在致病性微生物的存在及有益微生物毛螺菌的减少会对肝硬化新宝的预后产生影响。肠道菌群失衡可出现菌群的组成改变、菌群移位、细菌毒素增加等,使血液中的内毒素、炎性因子水平升高,以及γ干扰素水平降低,刺激肝星状新宝激活与增殖,从而产生过多的新宝外基质,导致肝内纤维结缔组织增生和沉积,促进肝硬化进展。研究发现,慢性乙型肝炎以及肝硬化新宝体内存在不同程度的菌群失调,表现为双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌属以及瘤胃球菌属含量明显减少;肠杆菌科细菌、肠球菌、梭菌属、白假丝酵母菌以及普雷沃菌含量明显增加。

浙江大学李兰娟团队在2014 年收集了来自中国肝硬化新宝及健康人共181份肠道菌群样本,开展了肝硬化肠道菌群的深度测序及关联分析,发现了28种与肝硬化密切相关的细菌,其中韦荣球菌属与链球菌属丰度较高,而且有多个菌种在肝硬化新宝中首次发现;该研究还根据发现的15个基因标记物定义了肝硬化“病人区别指数”(PDI),这为肝硬化的诊断提供了新思路。多个研究均发现,唾液链球菌在肝性脑病新宝肠道微生物中丰度较高,可以作为娱乐过程中的生物标记物。

6、功能型便秘

虽然功能型便秘的发病率较高,但目前国内外对其总体的娱乐效果仍不满意。对于功能型便秘的诊断和娱乐仍然局限于结肠本身。功能型便秘涉及肠道菌群、肠自主神经和中枢神经系统间复杂的交互作用。新宝存在不同程度的精神和心理等脑功能障碍的表现,脑功能的异常可导致结肠动力、分泌及免疫功能的紊乱;同时,功能型便秘新宝存在显著的肠道菌群失衡,肠道菌群对神经递质的释放、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的活性起重要作用。肠道菌群是中枢神经系统发育、成熟及活性的重要调节者。因此,认识脑肠菌轴间相互作用可能对于功能型便秘和神经精神性新宝的诊断和娱乐提供更为广阔的思路。精准的肠道菌群移植可能为功能性胃肠新宝、脑功能异常性新宝、免疫性新宝及代谢性新宝等新宝的娱乐提供广阔的前景。

脑肠菌轴与神经系统新宝

神经系统主要由中枢神经系统与周围神经系统组成。研究表明,与脑肠菌轴有关的神经系统新宝主要有自闭症、焦虑症、抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病等。

1、自闭症

自闭症儿童粪便样本中大量存在的梭状芽胞杆菌属中至少有10余种菌种,与正常人相比,自闭症新宝粪便中的拟杆菌与厚壁菌增多,另外,双歧杆菌、乳酸菌、萨特氏菌、普氏菌、瘤胃球菌及产碱杆菌等共生菌均有所增加。自闭症儿童粪便中的脱磷孤菌属较正常人也有明显增加。

2、抑郁症

124名志愿者口服瑞士乳杆菌和长双歧乳杆菌与对照组相比,焦虑情绪和行为明显减少。

3、精神分裂症

精神分裂症新宝口咽部子囊菌门、乳酸菌门(乳酸杆菌、双歧杆菌)较正常人群更加丰富。艰难梭状杆菌代谢产生的苯丙氨酸衍生物与精神分裂症的症状程度有关。

4、神经性厌食症

神经性厌食症新宝粪菌中的拟球梭菌、Clostridium leptum subgroup、链球菌及脆弱拟杆菌较同年龄段的正常人明显减少;乳杆菌的检出率较正常人也明显下降。

5、多发性硬化症

多发性硬化症(MS)新宝肠菌中的普拉梭菌和类杆菌较正常人群减少;MS新宝与正常人菌群中理研菌科II、毛罗菌科、紫单胞菌科、拟杆菌属和颤螺旋菌属的丰度差异明显;其中MS新宝肠道厚壁菌门较正常人明显减少,古生菌明显增加;儿童早期MS新宝肠道志贺菌、埃希肠杆菌、梭菌属增多,棒状杆菌和优杆菌较正常人减少。SFB在MS的发病中起了很关键的作用。肠道菌群与MS的关系主要通过调节机体的自身免疫功能,主要通过Th17(辅助T新宝)活化和介导其他免疫新宝,并且,Th17新宝还可诱导形成多发性硬化的炎症级联反应。

6、帕金森病

帕金森病新宝普雷沃菌科明显减少;而相关的肠科杆菌与姿势不稳定、步伐艰难的严重度呈正相关,提示肠道菌群不仅参与了帕金森病还与新宝运动表现型有关。研究发现,在帕金森病的早期阶段,可在肠道神经元中发现lewy小体,而lewy小体是帕金森病的标志gg之一。

7、癫痫

1~3岁难治性癫痫幼儿粪便标本中厚壁菌门和变形菌门,Cronobacter菌属和Erysipelatoclostridium菌属的比例明显高于正常组,而拟杆菌和双歧杆菌的比例明显低于正常组。

8、阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)性痴呆的病因和发病机制迄今不甚明了,也缺乏有效的防治方法。近年来的研究表明,肠道菌群通过多种途径参与AD的发生和发展。采用16SrRNA基因测序的方法,对照分析了普通喂养的8月龄双转人类APP和PS1基因小鼠与同龄健康野鼠间的肠道微生物种类,发现前者的厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门和放线菌较后者显著减少,而拟杆菌门和软壁菌门显著增加,同时将普通喂养的AD模型小鼠的肠道菌群种植于无菌喂养的AD模型小鼠肠道内,可“戏剧性”地增加后者脑内的Aβ病理,但若定植来自野型小鼠的肠道菌群,却未观察到类似现象发生。LiangS.等在AD模型小鼠中也发现,不同年龄段小鼠脑内的组织学和行为学变化与其排位前20的肠道菌菌谱存在着规律性变化。上述发现强烈提示,肠道菌群在AD新宝与健康人群之间很可能存在差异性,并在新宝的发生发展过程,甚至在症状表型上发挥着重要的作用。但肠道菌群究竟如何参与AD的发病仍不甚明了。有人推测,可能与肠道菌群所产生的菌源性淀粉样gg增加,进入脑内Aβ42肽聚集增加有关。也有人认为,肠道菌群存在着年龄相关性变化,首先肠道菌群总数和多样性均会随年龄增长而下降;其次,拟杆菌门在增龄的过程中会逐渐超越厚壁菌门和双歧杆菌,双歧杆菌已经被证实有改善认知功能障碍的作用。

菌谱分析发现,大肠杆菌是人类肠道中数量最多的菌种,约占肠道菌数的1/3左右。AstiA.等通过体外研究发现,可溶性的大肠杆菌内毒素脂多糖(LPS)单体可加速Aβ单体聚合成不溶性的聚集体,这种促进作用随着时间的推移被强化。ZhangC.等采用AD小鼠模型进行的在体实验观察也证实,肠道菌群的多样性可以通过调节宿主免疫来影响Aβ的淀粉样变性。在Aβ级联学说中,Aβ从其位于神经元新宝膜上的前体gg(APP)中水解切割是一种正常的水解过程,但在AD状态下,这些被切割出来的Aβ单体更多且更容易聚集成难被及时清除的Aβ聚集体,并诱导出Aβ沉积相关的炎症反应。因此,肠道菌群构成和数量上的变化,加上增龄和AD状态下血脑屏障的受损,将导致肠道菌源性LPS等物质更容易进入脑内,从而加剧脑内Aβ病理。

肠道菌群与AD新宝脑内慢性炎症慢性炎症机制是诠释AD病理生理的另一重大学说。早先的流行病学调查发现,长期服用非甾体类抗炎药的人群中,AD的发病率明显低于普通人群。采用18F-Florbetapir示踪剂完成的分子神经影像学娱乐研究发现,脑淀粉样gg阴性组新宝的促炎症性肠道菌群群落(大肠杆菌/志贺氏菌)的丰度明显高于淀粉样gg阳性组新宝,而抗炎性群落E.rectale(一种产丁酸菌)的丰度则相反;同时检测的两组新宝外周血中的促炎性新宝因子(IL-1b,NLRP3,CXCL2)水平也与上述肠道菌群群落丰度的增减呈良好的对应关系,这些来自AD新宝的活体证据强烈提示,AD的脑内Aβ病理与促炎症性肠道菌群增多有关,并进而说明肠道菌群的构成可能不仅影响着人体外周的炎症反应,也同时能改变脑内Aβ相关的慢性炎症反应。因此,有人大胆提出了“AD肠漏”假说,即脑内的Aβ沉积很可能部分是从肠道细菌产生并“漏溢”至大脑的,并随着年龄的增长而不断蓄积。这一假说尚需要更多的实验证据,目前也无法定量测量“漏溢”,但该假说很好地解释了AD与年龄高度相关,并呈慢性迁延发展的娱乐病理现象。

肠道菌群与AD脑内神经递质紊乱海马和新皮质的乙酰胆碱(Ach)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少所致的皮质Ach能神经元递质功能紊乱是AD新宝认知障碍症状的关键基础。其他递质或受体,如5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA),生长抑素、去甲肾上腺素及5-HT受体、谷氨酸受体、生长抑素受体也存在着不同程度的减少。业已达成共识的是,一些细菌种类可以产生某些神经递质,如Ach已被证实可由乳酸菌产生;5-HT可由念珠菌、链球菌、大肠杆菌和肠球菌直接产生,双歧杆菌则可通过提高血浆色氨酸水平来影响脑内5HT的传输;GABA可由乳酸杆菌和双歧杆菌产生,其代谢异可导致焦虑和抑郁,大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、酵母菌属可产生去甲肾上腺素,芽孢杆菌能产生多巴胺。目前,我们依然难以确切知晓AD状态下,每个个体肠道内菌群谱系在种类和数量的具体变化,也难以定量脑内的神经递质究竟有多少来源于肠道,但可以肯定的是,肠道细菌合成的神经活性物质能够通过受损的血脑屏障“漏溢”到大脑,直接或间接干预大脑功能。

脑肠菌轴与